掃描電鏡顯微法檢測注射劑藥品中不溶性微粒

不溶性微粒是指在溶液中不能溶解的微小固體顆粒。它們很常見，并且可能對藥物品質、安全性以及療效產生重要影響。因此，將其有效地檢測和分析對于藥品研究和開發(fā)至關重要。

不溶性微粒是注射劑的關鍵質量屬性之一，美國 FDA 和中國 NMPA 對其數量、大小都有嚴格的要求。如果產品中出現(xiàn)不符合監(jiān)管要求的顆粒，可能會引起產品安全性問題，導致產品召回等后果。

掃描電鏡（SEM）是一種廣泛使用且高效的方法，可用于分析不溶性微粒。SEM使用高能電子束掃描樣本表面，從而產生高分辨率、高清晰度的圖像。對于分析藥品中的不溶性微粒，SEM可以提供比傳統(tǒng)檢測方法更為準確的結果。

掃描電鏡還具有其他優(yōu)點。例如，它可以快速獲得樣本圖像，不需要特殊準備過程。此外，SEM可以提供三維圖像和形狀重建，為研究者提供更多信息以及更深入的了解。

掃描電鏡還可以進行能譜分析，即通過觀察樣品的特定區(qū)域，確定其中元素的種類和含量。這為科學家們提供了關于微?；瘜W成分的重要信息，有助于他們深入研究注射劑藥品中不溶性微粒的來源和影響。

掃描電鏡不溶性微粒的來源分析應用實例

鈉鈣玻璃侵蝕后掃描電鏡圖像

低硼玻璃侵蝕后掃描電鏡圖像

除了掃描電子顯微鏡法，常見的不溶性微粒的檢測方法還有：激光衍射和光散射，電阻法，光學顯微鏡和全自動掃描電子顯微鏡法

其中，全自動掃描電子顯微鏡法可以獲得顆粒的尺寸、形態(tài)、數量、成分等詳細信息，但如果要分析具有統(tǒng)計學意義數量多顆粒，需要花費技術人員大量時間。

目前已有全自動顆粒統(tǒng)計分析系統(tǒng)Phenom ParticleX，以掃描電鏡 + 能譜儀為硬件基礎，通過軟件控制，可以實現(xiàn)顆粒物的全自動搜索、測量、分析和統(tǒng)計，最大限度地降低了對技術人員的要求，無人操作的自動化系統(tǒng)也大大減少了分析所需要的時間。

在《浸出物和可提取物手冊——吸入制劑的安全性評價，界定與最佳實踐》一書中，詳細介紹了使用全自動掃描電鏡顆粒監(jiān)測實現(xiàn)全自動顆粒統(tǒng)計分析。

全自動顆粒檢測系統(tǒng)進行

全自動顆粒識別、粒徑測量和元素分析

自動化的計數、粒徑測量和種類確定能夠極大地節(jié)省每次分析所需的時間和費用，大大減輕操作人員的疲勞。另外，快速分析出來的顆粒數量將提高統(tǒng)計置信

 知識科普：不溶性微粒危害

USP<788> 提及“注射劑中的不溶性微粒”，建議在規(guī)定的光照條件下對大顆粒 (≥50μm) 進行 100% 檢查。注射劑藥液中的較小顆粒同樣也會引起關注。顆粒 ≤50μm 則被稱為“不溶性微粒”，必須釆用能夠檢測該粒徑范圍的合適方法進行分析。

人們認識到注射劑藥品中外來顆粒的影響已有一段時間，并對溶液中外來顆粒的檢測進行了認真且廣泛的評估。對于注射劑和眼用制劑來說，只有顆粒的粒徑被認為是重要的，因為顆粒的實際大小影響到顆粒在循環(huán)系統(tǒng)內的附著位置，或是會被某個組織器官捕獲并造成傷害。

呼吸系統(tǒng)疾病經常用吸入藥品治療，吸入藥品的顆粒粒徑必須在很小的范圍內（2.5～10μm），這是因為，≤2.5μm 的顆粒質量太輕，不能沉積在呼吸系統(tǒng)，吸入后大多數可能會失效；而直徑≥10μm 的顆粒會沉積在鼻腔和咽部，因此不會進人到肺里。

隨著對吸入制劑給藥途徑的關注，人們對經口吸入和鼻用制劑中外來顆粒的關注也與日俱增。這種關注來自于上述顆粒因其自身的物理性質和化學成分對呼吸道或者通過呼吸道產生影響的可能性。

例如，石棉顆粒能夠導致石棉肺或間皮瘤，動物來源的顆粒會激發(fā)免疫反應，金屬（如鎳）會導致過敏反應或惡性腫瘤。

因此避免顆粒物安全問題是所有藥品生產企業(yè)面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)

不溶性微粒危害

對于不溶性微粒的來源，已有多種不同的歸類方式。Barber 其分為 4 類，按照產生的可能性從小到大排列如下：

1.彌散源或環(huán)境來源：如生產車間的環(huán)境空氣。

2.局部的來源：很小的來源但是生產的濃度會比彌散源更高（如西林瓶理瓶機產生的玻璃顆粒進入西林瓶中）。

3.與加工點相關的來源：包括顆粒來源及其與產品的接近程度（如膠塞沖壓，其操作過程中會積聚顆粒）。

4.與產品相關的來源：由于產品的不穩(wěn)定或者產品自身的化學反應產生的顆粒。

將顆粒源頭劃分為產品本身的組分或者源于環(huán)境，這種分類方法已經證明是有用的。

【產品本身的組分方面】可能的來源有：

l 藥品組分，如原料、輔料及給藥裝置

l 與內容物接觸的容器組件，如閥門、墊片、彈簧

l 包裝

【環(huán)境方面】可能的來源有：

l 設備或容器的生產制造

l 罐裝，即使在潔凈的環(huán)境下，罐裝期間空氣中的顆粒物也會進入容器

l 包裝，在啟用或使用過程中，材料會與內容物接觸。例如，玻璃內表面侵蝕留下的“侵蝕坑”：